Descripción Enfermedad de Gaucher

ENFERMEDAD DE GAUCHER (GLUCOESFINGOLIPIDOSIS)

Introducción y concepto.

Los lisosomas son organelas intracelulares muy ricas en sustancias enzimáticas capaces de hidrolizar (disolver, fragmentar, descomponer) los elementos que haya fagocitado o ingerido la célula. Si estas potentes enzimas fuesen liberadas en el interior del citoplasma, destruirían la propia célula. La enfermedad de Gaucher es un proceso hereditario caracterizado por la acumulación de glucosilceramida en los lisosomas de los macrófagos, células que forman parte del sistema inmunitario. Recibe su nombre en honor al dermatólogo francés Phillipe Charles Ernest Gaucher, que la describió inicialmente en 1882. Otras denominaciones han sido glucoesfingolipidosis, esfingolipidosis, glucocerebrosidosis y “anemia esplénica familiar”.

 

Etiología

La causa de la enfermedad de Gaucher es la acumulación de glucocerebrósidos (glucoesfingolípidos) en los lisosomas de los macrófagos de órganos como huesos, hígado, bazo o médula ósea, proceso que resulta del fallo del gen que codifica la enzima ß-glucosidasa ácida (glucocerebrosidasa), localizado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q21). Se han descrito más de trescientas mutaciones capaces de inducir fallos de esta enzima. El depósito de los glucoesfingolípidos en los lisosomas proporciona a los macrófagos un aspecto particular (células de Gaucher) caracterizado por gran tamaño, núcleo excéntrico y un citoplasma semejante a un papel arrugado (figura 2). La transmisión del defecto genético es autonómica recesiva. Cuando ambos progenitores son portadores de dicha anomalía, la probabilidad de padecer la enfermedad es del 25% (figura 3).

 Epidemiología

Afecta a todas las razas y ambos sexos. La prevalencia general de la enfermedad de Gaucher es baja y se estima alrededor de un caso cada 200.000 habitantes, pero existen etnias en las que la prevalencia aumenta a uno de 400-800 nacidos vivos, como ocurre en el norte de Suecia y en judíos de origen Ashkenazi. Es la más común de las enfermedades por depósito de lípidos que, en condiciones normales, son almacenados en el organismo para su utilización como fuente de energía celular.

 

Manifestaciones clínicas.

La expresión clínica está condicionada por la interacción de múltiples factores como la cantidad residual de actividad enzimática de la glucocerebrosidasa, el genotipo, factores epigenéticos o ambientales y la coexistencia de mutaciones en otros genes. A pesar del considerable grado de heterogeneidad se definen tres variantes clínicas de la enfermedad de Gaucher:

Enfermedad de Gaucher tipo I.  No afecta al sistema nervioso central. Es la más frecuente en pacientes de origen judío. Cursa con hepatoesplenomegalia (incremento del tamaño del hígado y del bazo), dolores óseos, pérdida de la densidad mineral ósea con fracturas patológicas (con traumatismos de pequeño impacto o incluso de forma espontánea) y anemia.

Enfermedad de Gaucher tipo II. Es la forma más grave y la menos frecuente. También se conoce como la forma aguda neuroléptica o forma cerebral infantil, pues cursa con deterioro cerebral progresivo y suele provocar la muerte del niño antes de que haya cumplido los dos años de edad.

Enfermedad de Gaucher tipo III. También se conoce como forma neuroléptica subaguda. Suele diagnosticarse en la pubertad o adolescencia. Una de sus manifestaciones es la incapacidad progresiva para realizar actos motores voluntarios aprendidos pese a que no haya limitaciones anatómicas y exista voluntad por parte del paciente. En medicina, esta situación se conoce como apraxia. Adicionalmente, hay manifestaciones óseas, hepatomegalia, esplenomegalia (figura 4), y, a veces, afectación pulmonar generalmente en forma de fibrosis o consolidación.

En una misma familia pueden existir varios enfermos, en cuyo caso suelen presentar la misma forma clínica. Sin embargo, entre hermanos existen variaciones importantes en las manifestaciones clínicas.

Las complicaciones más frecuentes de la enfermedad de Gaucher son las que involucran el esqueleto y van desde un fallo asintomático del remodelado óseo, principal causa de la deformidad en forma de matraz de Erlenmeyer (80% de los enfermos), hasta infartos medulares, fracturas vertebrales, osteonecrosis de las cabezas femoral, humeral o vértebras. La deformidad en forma de matraz de Erlenmeyer se observa con mayor frecuencia en la región distal del fémur y la proximal de la tibia (figura 5). Cerca del 27% de los enfermos de Gaucher requerirán implantación de prótesis articulares. En el caso de progresión de la hepatoesplenomegalia puede desarrollarse cirrosis hepática, hipertensión portal y varices esofágicas. Otra de las consecuencias es la reducción en el número de glóbulos blancos (leucopenia), lo que unido al fallo en la función esplénica favorece algunas infecciones. Aunque es raro, algunos enfermos presentan complicaciones renales o neoplasias hematológicas.

 

Diagnóstico.

Hasta 1980 el diagnóstico de esta enfermedad era realizado únicamente a partir de datos morfológicos, es decir observando al microscopio las células de Gaucher en aspirados de bazo y de médula ósea.

Actualmente, el diagnóstico se realiza midiendo la actividad deficiente de la enzima ß-glucosilasa ácida en los leucocitos o en los fibroblastos. Los enfermos se distinguen fácilmente de los portadores y de los sujetos normales por la disminución de actividad enzimática. La determinación de glucosilasa ácida no permite distinguir entre los diferentes tipos clínicos de la enfermedad de Gaucher (todo enfermo tienen una actividad enzimática inferior al 10%). Hay otros marcadores bioquímicos para realizar un seguimiento de la actividad de la enfermedad de Gaucher, en la que están incrementadas la enzima quitotriosidasa (siempre que el paciente no presente una deficiencia congénita de la misma), la fosfatasa ácida tartratoresistente y la enzima convertidora de angiotensina. En los pacientes con afectación ósea suele estar elevada la fosfatasa alcalina.

Las imágenes radiológicas de los huesos y vísceras afectados son de utilidad para orientar el diagnóstico (figura 5). La resonancia magnética objetiva precozmente la afectación ósea a modo de infiltración medular en huesos largos y en las vértebras detecta los signos iniciales de infartos óseos o necrosis avasculares. Según las circunstancias del paciente, el médico solicitará estudios mediante ecografía abdominal, tomografía axial computarizada o resonancia magnética para identificar la afectación hepática, esplénica, pulmonar o del sistema nervioso central.

 

Tratamiento.

Son subsidiarios de tratamiento médico quienes padezcan una enfermedad de Gaucher sintomática, quienes presenten lesiones óseas extensas (aunque apenas tengan síntomas), quienes sean diagnosticados antes de los cinco años de edad o tengan hermanos afectados con formas graves. También deben recibir tratamiento los que presenten disminuciones de los recuentos de glóbulos blancos (leucopenia), glóbulos rojos (anemia), plaquetas (trombopenia) o tengan signos de progresión de la enfermedad. Esta última puede reflejarse mediante lesiones pulmonares, hepatoesplenomegalia progresiva, ciertas manifestaciones osteoarticulares, incluidos los dolores óseos o, en los análisis, como incremento gradual de la quitiotriosidasa.

Entre las medidas utilizadas cabe mencionar el uso de antiinflamatorios para el dolor agudo o crónico y la administración del oxígeno hiperbárico para el tratamiento de las crisis agudas de dolor óseo. Las anemias y trombopenias originadas por una hiperactividad esplénica (hiperesplenismo) suelen tratarse con transfusiones de sangre y/o plaquetas. En casos  persistentes y extremos se puede llegar a realizar una esplenectomía. Desde 1991 se dispone de reemplazo enzimático con imilglucerasa, cuya administración reduce la hepatoesplenomegalia en menos de tres años y anemia o trombopenia en menos de 5 años, además de mejorar las lesiones óseas reversibles como osteopenia y osteoporosis. La terapia de reemplazo enzimático es particularmente efectiva en niños con afectación ósea, deteniendo su progresión y consiguiendo la resolución de algunas de las lesiones preexistentes. En general, se administra bisemanalmente y se hacen evaluaciones periódicas para realizar el ajuste de dosis que proceda. En el caso de contraindicación o intolerancia a la imilglucerasa existen fármacos que inhiben la formación de esfingolípidos como miglustat, aunque no son capaces de atravesar la barrera hematoencefálica. La terapia genética está todavía en fase experimental.

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